打疫苗主要是訓練人體免疫系統認識病毒，並形成抗體！根據國外混打研究，第一劑打AZ；第二劑混打莫德納或BNT，所產生的抗體效價可以媲美兩劑都是莫德納或是兩劑都是BNT！ 其次，混打所誘發T細胞活性的能力是優於沒有混打！ 抗體就有如一支軍隊，mRNA或DNA載體疫苗進入身體後，由身體細胞大量複製病毒的棘蛋白，告知病毒的長像，當病毒來襲時，可以及時殲滅！ 隨著時間的流逝，身體細胞複製病毒棘蛋白的効力減弱，抗體效價也變弱！軍隊開始忘記病毒的長像，所以、未來有可能須打第三劑，當病毒流感化之後，每年可能都要打疫苗！ 如果抗體是一支軍隊，那T細胞就像一個哨兵，哨兵發現病毒來襲，他會馬上通知友軍，如，殺手細胞，吞噬細胞，將病毒阻殺於上呼吸道，避免重症！於此可以解釋，為什麼有些人染疫，卻是輕症或是無症狀！99.95%以上的台灣人天生就有CD8+ T cell可將新冠病毒攔截在上呼吸道，不打疫苗也不會怎樣，剩下那0.05%的台灣人打疫苗用處不大，因為再怎麼打都很難打出有用的CD8+ T cell，且抗體濃度會隨時間下降而失去保護力，除非每年打兩次，提升血中抗體濃度。 不過、剛剛有提到，混打所誘發T細胞活性的能力是優於沒有混打！若對於疫苗的長期效力，最重要的是T細胞，其次才是抗體！

根據臨床實驗結果，先兩劑AZ（AA），或先兩劑輝瑞BNT（BB），還有兩者先後各接種一劑（AB或BA），4種方式之間的功效如何？ 4種打法組合，以AA-BB-AB-BA來比較結果是： 1、AB激發的抗體和T細胞反應比BA更強。 2、AB和BA激發的抗體都比AA更高。 3、BB激發最高抗體反應，AB激發最高T細胞反應。 4、可以這樣來看：BB>AB>BA>AA。 https://health.udn.com/health/story/121833/5665504?from=udn-referralnews_ch1005artbottom

T細胞 and B 細胞 ⭕️ 為什麼AZ疫苗產生的抗體量似乎不高，卻在真實世界的保護力跟莫德納輝瑞BNT不相上下？ 因為對疾病的保護力不能只看抗體效價。抗體效價反應的是B細胞對抗疾病的能力（體液免疫），但你體內的殺手T細胞 一樣是對抗病毒的重要細胞免疫。 ⭕️ 接種新冠疫苗免疫力能維持多久，抗體量不是唯一的決定因素。疫苗接種後，會激活兩種重要的白血球： 1⃣️ B漿細胞：體液免疫。 主要功能是產生抗體，但它們壽命不長，初次接種疫苗幾週後開始在體內產生大量抗體，如果不注射第二劑疫苗的話，抗體數量會銳減。這就是體液免疫。 2⃣️ T細胞：細胞免疫。 T細胞成熟後分化成不同的效應亞型(CD4+/CD8+ T cells)，能識別和殺死不同的病原，有助於清除被病毒感染的細胞，其中一種叫記憶T細胞(memory T cells)，在體內可以存活幾十年，誘導長期免疫保護力，這意味著有些疫苗可能會產生終身免疫。也就是所謂的細胞免疫。 ✅ 牛津大學最近在「自然免疫學」(Nature Immunology)期刊發表的研究指出，接種AZ疫苗即使抗體消失，疫苗中的腺病毒（adenovirus）會驅使 fibroblastic stromal cells，強化體內細胞毒性T細胞(cytotoxic CD8+ T cells)的「記憶膨脹」(memory inflation)作用，產生長期免疫反應，甚至對抗新的變種病毒。 參考資料： https://www.nature.com/articles/s41590-021-00969-3 圖片：https://immunology.sciencemag.org/content/5/49/eabd6160

熱騰騰的疫苗混打研究出來了！不只是副作用的部分，也報告了大家更在意的"效果如何"，重點先： 1. 儘管是只有673人的研究，但第一劑AZ、第二劑輝瑞的話，施打第二劑疫苗時副作用沒有令人擔心的地方 2. 混打疫苗刺激抗體生成的效果比只打一劑AZ好 3. 混打後抗病毒的效果甚至比兩劑都打AZ還好 如果被列為優先施打AZ的人，又沒有副作用相關風險，不要過度擔心混打的問題。 既然待在台灣不出國也還是有感染風險，所以： 快！去！打！疫！苗！ (如果不是那麼第一線的人，也許可以考慮看看把第二劑AZ先讓給還沒打第一劑的人，讓我們的覆蓋更廣！) ＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝容易理解的研究結果＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝ 1. 打了AZ過了8週以後，如果又施打輝瑞疫苗，能夠阻止病毒感染細胞的抗體（中和抗體）比沒加打第二劑的人，增加150倍！(1+1 > 1+0) 2. 和其他研究比較，混打的人產生的抗體"阻止病毒感染"的能力甚至比兩劑都打AZ的還好！(1+1 > 2，看到這不等式我的數學老師要哭了！) 3. 副作用方面，常見的有頭痛、不舒服、噁心感、咳嗽、發燒，但都沒有嚴重到需要住院或特別的醫療處置 ＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝稍微學術一點點的內容＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝ 0. 臨床研究： 西班牙馬德里El Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) 的CombivacS (研究新聞稿在推文) 1. 研究族群： 60歲以下，平均44歲，男女比4.4:5.6，共673人，實驗組和對照組在性別年齡上沒有顯著差異 2. 研究設計： 四月中施打第一劑AZ至少八週後，實驗對照組2:1，441人施打第二劑輝瑞，剩下232人不施打 3. 研究檢測疫苗效果的方式有三種不同實驗技術： ...a. anti-RBD (抗-受體結合區)的titer，也就是常說的中和抗體，第一週增加123倍，第二週增加150倍 ...b. anti-Spike (抗-棘蛋白)的titer，也就是整顆棘蛋白三聚體（這群抗體不是都具有中和效果，但還是可以辨識病毒跟被感染細胞，增加免疫清除的能力），施打後第二週時增加大概40倍 ...c. 更真實的中和能力，用人造具有棘蛋白的合成病毒，檢測抗體對減少這種病毒感染的能力，第二劑施打後，病人血清的阻斷能力增加了7倍，比第二劑同樣打AZ的2-5倍還要優秀（＊這個研究沒有納入兩劑都打AZ的設計，所以是和其他研究的數據比較） 4. 副作用： 研究觀察了第二劑施打後的一週內的反應，大概近半都出現了頭痛(44%)、不舒服(41%)的現象，副作用的部分已經有另一個研究發表了，詳見強者我朋友 陳彥中 的整理 (連結在推文) 這個研究目前我只看到新聞稿跟記者會的內容，期待論文的發表跟歐洲其他國家類似的臨床研究數據！ 快去打疫苗！ 沒有在施打名單上的乖乖待家裡、勤洗手、戴口罩！

翰陽生技總經理林陽生博士傳來的訊息，對混打疫苗效果，有清楚的數據支持： ⭐英國850人疫苗混打研究，分四組AZx2, AZ/BNT, BNT/AZ, BNTx2 ●研究發現產生的有效抗體平均濃度，從高到低： BNTx2 , 14080 AZ/BNT, 12906 BNT/AZ, 7133 AZx2, 1392 （數字代表產生的抗體濃度） ⭐結論：疫苗混打是可行的方式，AZ/BNT混打產生的抗體濃度是AZx2的9倍。 他又傳來專業的解釋如下： AZ疫苗是以猴子腺病毒當載體（vector），做成含有武肺病毒spike基因的基改病毒（recombinant virus or genetically modified virus）。進入人體細胞，除了會製造武肺spike蛋白質外，也會同時製造猴子腺病毒的約40種蛋白質。 第一針打AZ，人體免疫系統兵分40路，產生免疫反應。若第二針同樣打AZ，免疫系統還是老樣，兵分40路，因而對武肺spike蛋白質的免疫反應就失焦了。 反之，若第一針打AZ，第二針打Moderna 或 Pfizer/BNT的mRNA疫苗，由於mRNA疫苗只產生武肺spike蛋白質，就產生聚焦的做用，只有針對武肺spike蛋白質的免疫反應，會因免疫系統的天性，以幾何級數的方式被放大增強。換言之，AZ第一針，若第二針仍是AZ，免疫系統只會對40路兵馬同時進行放大增強；若第二針改打mRNA疫苗，則會產生聚焦作用後，只唯一放大增強對武肺spike蛋白質的免疫反應。因此，第一針AZ,第二針mRNA疫苗，免疫學原理告訴我們，為何效果特別好（聚焦兼幾何級數放大）。 另外，疫苗混打，順序很重要！如果第一針mRNA疫苗，第二針AZ,就沒有這麼漂亮的免疫反應。為什麼？ 稍為動一下大腦，答案便出。 供大家參考。

#AZ疫苗 有個 #非常奇怪 的現象，之前讓我不太理解： 明明 #中和抗體的數值不高（疫苗/康復者血清的比值只有0.54，遠低於其他BNT/Moderna/Novavax），然而在真實世界，#AZ的保護力卻超乎預期地好；尤其是 #預防重症 方面，對原株病毒幾乎可達100%。之前也提到過，上個月Nature Medicine「英國同期同地同族群」研究，也證實AZ和BNT的保護力，可說是不相上下。 咦，為什麼會這樣？ 這暗示一件事情：疫苗的保護力，除了中和抗體，肯定還有 #別的東西。而最有可能的候選人，就是細胞免疫的主角： CD8 Cytotoxic lymphocyte，又稱 killer cell：#殺手T細胞。 有一點醫學知識的人應該都知道，免疫系統就是「細胞免疫」和「體液免疫」這兩大主角分庭抗禮。體液免疫容易評估，只要測測抗體就可以。但細胞免疫，尤其是殺手細胞的活性和能力評估，相較之下就困難得多。 就這麼剛好，這個月Nature News，有一篇關於 #疫苗混打 的文章，也提到這個概念。讀完挺興奮，有些段落很值得節錄出來： 1. #AZ疫苗強項在激發T細胞反應，而 #mRNA疫苗強項在激發抗體。 （個人解讀：所以有可能，光是用「#中和抗體效價」，#無法評估AZ 這種病毒載體疫苗的真正效力） （The Oxford–AstraZeneca vaccine uses a harmless virus called an adenovirus to carry genetic material from SARS-CoV-2 into cells. Vaccines using this technology have a good track record of inducing strong T-cell responses, says Sander, whereas vaccines using messenger RNA, such as Pfizer’s, have proved “exceptionally good” at inducing high levels of antibodies.） 2. #抗體 的強項在於「#預防感染」，而 #T細胞 的強項在於「#感染後預防重症」 （個人解讀：這可能可以解釋，為什麼打AZ最多的英國，最近delta病例激增數萬，但是重症和 #死亡人數依然一片靜悄悄。AZ引發的殺手細胞，可能讓新冠就變成個小感冒了。在未來「變種病毒」甚囂塵上的年代，當中和抗體對這些變種越趨弱勢（這在AZ BNT Moderna都已經被證實），不曉得殺手T細胞的反應會一樣減弱、或仍然寶刀未老？就英國最近的資料來看，我個人傾向後者） （“Neutralizing antibodies are probably a good surrogate for predicting efficacy,” she says, because they help to prevent viral infection. But T cells, especially ‘killer’ T cells that carry a protein called CD8, protect against severe disease by killing cells that have already been infected.） 3. 在「#免疫功能抑制」的病患，例如器官移植者，促進「#T細胞免疫」的疫苗組合，會是比較優勢的選擇 （個人解讀：這可能不只適用於器官移植者。許多在施打Rituximab這類藥物的病患，當B細胞和抗體反應被藥物抑制得零零落落，可能對他們而言，增強殺手Ｔ細胞的疫苗，會更有實質幫助。） Combinations that provoke good T-cell responses might be better for people who have had organ transplants and are taking medication to suppress their immune systems, for instance, because their bodies will struggle to produce antibodies. “There are many ways of exploiting this knowledge in a strategic way,” she says. 4. 這篇的主旨，其實是在講混打疫苗的趨勢。看起來有可能，#混打AZ和mRNA疫苗，可以同時 #雙收強化Ｔ細胞和Ｂ細胞的功效。但一來目前混打的病例還太少，二來真實世界的efficacy還缺乏數據，三來T細胞免疫的測定困難，所以這篇的結論仍然是老調重彈：有希望、可看好，但還要研究證實。

診療線上 001 2021/07/07 關於 #混打莫德納疫苗 ====================== 問Q: 想請問 疫苗施打兩劑一樣的比較好 或是混打會有什麼樣的差別嗎？比如 #AZ 或是 #莫德納 (圖自中央社網路)。 答A: 目前研究顯示兩劑打完體內 #抗體量 ：輝瑞+輝瑞 大於 輝瑞+AZ 大於 AZ+輝瑞 大於AZ+AZ。 目前仍無AZ和莫德納的混打資料。不過輝瑞和莫德納都是 #mRNA疫苗 ，可以參考輝瑞的資料。打第一劑的不舒服AZ大於莫德納，打第二劑據報告莫德納大於AZ。 問Q: 如果二劑都是莫德納而且打完第一後，都沒任何症狀，第二劑會比較大的副作用嗎？ 答A: 據研究報告，是這樣沒錯。 問Q: 如果沒打二劑，保護力還會有嗎？莫德納+莫德納也是MRNA疫苗嗎？，他的保護力大約有幾%？ 答A: 打一劑莫德納只有50%左右保護力，能持續多久目前還不知道，保護力比打一劑AZ還差。打兩劑莫德納保護力可達90%以上。還是要兩劑才有好的保護力。 問Q: 二劑差別之大還是不能不打。謝謝醫師的詳細說明，我就可放心等待二劑。 答A: 是 ====================== #混打疫苗 #竹爸醫師健康讚 疫苗混打的參考文獻 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8115940/

林口長庚醫院今年3月發表「新冠疫苗追加劑接種研究成果」，研究結果顯示，前兩劑施打「AZ+AZ」後，施打第三劑（追加劑）所產生的中和抗體能力，以莫德納全劑量47.7倍最多，莫德納半劑量39.8倍、輝瑞（BNT）32.2倍居次，高端12.7倍最低；陳時中施打疫苗組合「AZ+AZ+高端」即為疫苗混打最弱組合。

《COVID-19 疫苗》之一 最近一篇自然 Nature ：醫學的論文，比較了世界上各種疫苗的效果。 縱軸是保護力（%） 橫軸是與康復者血清抗體效價的比（康復血清是I，中國的就是0.2；AZ 0.6， moderna 莫登納 或novavax 就是4倍） 中國滅活（我們稱減活）疫苗的保護力較低（50%），另外，若是滅活品管出了問題可能有活的病毒，會造成感染。 AZ 是腺病毒㩦帶病毒外套S 蛋白的基因（RNA), 不含病毒基因。腺病毒轉染（transfect) 細胞後，生成mRNA, 再譯出S蛋白。 Moderna 莫登納和輝瑞是病毒外套S 蛋白的基因（RNA) 所轉錄（transcript) 出來的mRNA, 然後用微脂體包覆，打入人體細胞後譯出S 蛋白。不含病毒基因。 Novavax 和國產高端、聯亞，是病毒S 蛋白中選出會產生抗體的數片次單位，打入人體後，T細胞直接認出這些外來蛋白而產生抗體。不含病毒， 而且不會產生自體免疫（因為蛋白一段時間會降解）。是最安全的一種（如B 肝疫苗）。 不管是mRNA或腺病毒帶的RNA , 雖然不會有病毒感染（因為不帶病毒核心的RNA)， 但是若這些RNA 進入長期存在的細胞（如腦細胞），則不知道會讓這些細胞表達S 蛋白多久，若是太久，則長期可能有自體免疫的疑慮。 理論上，重組蛋白次單元的疫苗最安全，因為不含基因，且作為先例的B 肝疫苗已經三十年，沒發現有大的不良作用。Nature medicine 最近的一篇論文，美國重組蛋白的Novavax 不論在抗體效價或保護力都最高，可惜FDA 還遲遲未通過。國產的高端、聯亞也屬同一類，都是針對病毒外套S 蛋白（尤其是ACE 受體結合區）設計的蛋白次單元疫苗，正等待解盲。台灣政府可能會用緊急授權，以extended phase 2 開始接種。 mRNA 疫苗的輝瑞和莫登納，或是用腺病毒為載體㩦帶RNA的AZ, 嬌生，蘇俄衞星疫苗，都是可以轉譯出S 蛋白的疫苗。保護功效也都不錯。但是都是基因，入了人體細胞後會持續表達S 蛋白一段長時間，除誘發T 細胞產生抗體外，須長期（可能要很多年）觀察是否會產生兩個最麻煩的問題：1. ADE (antibody-dependent enhancement)， 造成再度感染變種病毒時，病況更加劇。不過，以目前美國和歐洲的大量施打數據，AZ, Moderna, 輝瑞，嬌生似乎都沒看到有這樣的情況發生。個人推測可能設計時這些RNA 或mRNA 都是針對S protein 的ACE receptor site, 所以neutralization 效果好。不似滅活疫苗可能會對病毒外套的N 蛋白產生抗體，這些被吸引進來的T 細胞和病毒N 蛋白結合，病毒外套的S 蛋白又去跟肺細胞的ACE receptor 結合，造成T釋放的毒殺cytochromes 或T本身直接殺了肺細胞，反而沒中和到卻死得更快（最近印度打完印度滅活疫苗covaxin 的許多人在印度株大爆發之後大量快速死亡就可能是這個原因，聽說中國大陸打完科星滅活疫苗的大眾也在挫列等，印度株已攻入中國）。2. Autoimmune: 由於佐劑，或是組織持續表達S 蛋白（S 蛋白與人體組織的多種protein 有homology ), 引起被免疫激活的T去攻擊組織。如：myocarditis, 尤其在小孩、年輕人，已經看到不少接種疫苗後發生的病例（感染COVID-19 的小孩致死率超低，有的可以像蝙蝠一樣與病毒和平共存，12歲以下小孩應該不要打疫苗）；血管炎引發血栓（如AZ 接種後產生，但是東方人極少見白人容易）； 神經：GBS, transverse myelitis, facial palsy, tremor, neuro-psychiatric disorders (大規模接種數據中，9千多件不良反應中2.6%約250多例為神經性）。 最後，滅活疫苗技術最老，但是QC 很重要，養毒雞蛋滅活不全，等於打入活病毒，另外就是剛才講的全基因序列引發我們不想要、會衝康的抗體（如N 蛋白抗體），造成ADE。

四個沒有、一個不會 高端昨天解盲了，記者會有看嗎？ 有看懂嗎？ 簡單說，「四個沒有，一個不會」。 1 沒有國際標準 不做二期，免疫橋接取代三期，這是who有討論的方式，往年流感疫苗，也採用這個做法。但，現在討論的是「新冠疫苗」，目前世界六大獲得who認證的疫苗，都做了三期，高端沒有。這個免疫橋接血清抗體對照方式，能不能被who接受？有機會，但目前，這不是「國際標準」，必須明白。 2 沒有保護力 誠如我一直以來跟大家說的，因為沒有「三期臨床試驗」，所以不會有「保護力」這個東西。眾所周知， 各大疫苗的保護力，BNT94.6%、Moderna94.1%、AZ70%、JJ66%、國藥72%、科興50%、Novavax89%。 高端多少？不知道。沒有國產疫苗的保護力數據（因為台灣不是高感染疫區，沒有三期施作條件），所以，保護力未知。 3 沒有抗體濃度 沒有三期，但可以參考「抗體濃度」。 一個自然感染新冠疫情的人，如果痊癒，身上會產生抗體，這個自然抗體值，設定為「1」，BNT、Moderna的施打後抗體濃度，可以達到2-4，高於自然值，AZ大約0.6，科興0.2。 高端是多少？也還不知道，所以是不是「施打之後效果跟AZ差不多？」得等高端公布「抗體濃度」之後，才能知道。 4 沒有辦法出國 因為無法獲得國際認證，即使七月台灣FDA給予EUA緊急授權，國人也無法以此獲得「世界邊境管制解封」，對於有國際旅遊、商務出差需求的人來說，至關重要，必須知道。 5 不會傷害身體 昨天最慶幸的消息，就是高端疫苗，對人體「影響極小」，不管是發燒、頭痛這類的反應，都比國際大廠疫苗，低了很多，這跟他是「蛋白質次單位」疫苗有關（Novavax也是這型）。 結論就是，「四個沒有、一個不會」，如果七月之後，真的授權上路，打與不打，大家要自己想清楚了。 暐瀚 2021-6-11 de 台北