#AZ疫苗 有個 #非常奇怪 的現象，之前讓我不太理解： 明明 #中和抗體的數值不高（疫苗/康復者血清的比值只有0.54，遠低於其他BNT/Moderna/Novavax），然而在真實世界，#AZ的保護力卻超乎預期地好；尤其是 #預防重症 方面，對原株病毒幾乎可達100%。之前也提到過，上個月Nature Medicine「英國同期同地同族群」研究，也證實AZ和BNT的保護力，可說是不相上下。 咦，為什麼會這樣？ 這暗示一件事情：疫苗的保護力，除了中和抗體，肯定還有 #別的東西。而最有可能的候選人，就是細胞免疫的主角： CD8 Cytotoxic lymphocyte，又稱 killer cell：#殺手T細胞。 有一點醫學知識的人應該都知道，免疫系統就是「細胞免疫」和「體液免疫」這兩大主角分庭抗禮。體液免疫容易評估，只要測測抗體就可以。但細胞免疫，尤其是殺手細胞的活性和能力評估，相較之下就困難得多。 就這麼剛好，這個月Nature News，有一篇關於 #疫苗混打 的文章，也提到這個概念。讀完挺興奮，有些段落很值得節錄出來： 1. #AZ疫苗強項在激發T細胞反應，而 #mRNA疫苗強項在激發抗體。 （個人解讀：所以有可能，光是用「#中和抗體效價」，#無法評估AZ 這種病毒載體疫苗的真正效力） （The Oxford–AstraZeneca vaccine uses a harmless virus called an adenovirus to carry genetic material from SARS-CoV-2 into cells. Vaccines using this technology have a good track record of inducing strong T-cell responses, says Sander, whereas vaccines using messenger RNA, such as Pfizer’s, have proved “exceptionally good” at inducing high levels of antibodies.） 2. #抗體 的強項在於「#預防感染」，而 #T細胞 的強項在於「#感染後預防重症」 （個人解讀：這可能可以解釋，為什麼打AZ最多的英國，最近delta病例激增數萬，但是重症和 #死亡人數依然一片靜悄悄。AZ引發的殺手細胞，可能讓新冠就變成個小感冒了。在未來「變種病毒」甚囂塵上的年代，當中和抗體對這些變種越趨弱勢（這在AZ BNT Moderna都已經被證實），不曉得殺手T細胞的反應會一樣減弱、或仍然寶刀未老？就英國最近的資料來看，我個人傾向後者） （“Neutralizing antibodies are probably a good surrogate for predicting efficacy,” she says, because they help to prevent viral infection. But T cells, especially ‘killer’ T cells that carry a protein called CD8, protect against severe disease by killing cells that have already been infected.） 3. 在「#免疫功能抑制」的病患，例如器官移植者，促進「#T細胞免疫」的疫苗組合，會是比較優勢的選擇 （個人解讀：這可能不只適用於器官移植者。許多在施打Rituximab這類藥物的病患，當B細胞和抗體反應被藥物抑制得零零落落，可能對他們而言，增強殺手Ｔ細胞的疫苗，會更有實質幫助。） Combinations that provoke good T-cell responses might be better for people who have had organ transplants and are taking medication to suppress their immune systems, for instance, because their bodies will struggle to produce antibodies. “There are many ways of exploiting this knowledge in a strategic way,” she says. 4. 這篇的主旨，其實是在講混打疫苗的趨勢。看起來有可能，#混打AZ和mRNA疫苗，可以同時 #雙收強化Ｔ細胞和Ｂ細胞的功效。但一來目前混打的病例還太少，二來真實世界的efficacy還缺乏數據，三來T細胞免疫的測定困難，所以這篇的結論仍然是老調重彈：有希望、可看好，但還要研究證實。

🏥🎉📌疫苗效力是3、4年，甚至終身？ Wow人體在接種AZ疫苗後，即使抗體消失，但身體還是可以持續製造抗體，而且保護力可能長達一輩子。 過去曾有研究指出，使用mRNA技術的『輝瑞與莫德納』新冠疫苗，為人體提供的保護力可長達數年之久. 然而最近英國與瑞士的科學家發現，AZ疫苗的保護力可以持續一輩子，因為它能夠協助「訓練」人體內的T細胞，讓人類產生強大的長期免疫系統反應，甚至對抗新的變種病毒。

打疫苗主要是訓練人體免疫系統認識病毒，並形成抗體！根據國外混打研究，第一劑打AZ；第二劑混打莫德納或BNT，所產生的抗體效價可以媲美兩劑都是莫德納或是兩劑都是BNT！ 其次，混打所誘發T細胞活性的能力是優於沒有混打！ 抗體就有如一支軍隊，mRNA或DNA載體疫苗進入身體後，由身體細胞大量複製病毒的棘蛋白，告知病毒的長像，當病毒來襲時，可以及時殲滅！ 隨著時間的流逝，身體細胞複製病毒棘蛋白的効力減弱，抗體效價也變弱！軍隊開始忘記病毒的長像，所以、未來有可能須打第三劑，當病毒流感化之後，每年可能都要打疫苗！ 如果抗體是一支軍隊，那T細胞就像一個哨兵，哨兵發現病毒來襲，他會馬上通知友軍，如，殺手細胞，吞噬細胞，將病毒阻殺於上呼吸道，避免重症！於此可以解釋，為什麼有些人染疫，卻是輕症或是無症狀！99.95%以上的台灣人天生就有CD8+ T cell可將新冠病毒攔截在上呼吸道，不打疫苗也不會怎樣，剩下那0.05%的台灣人打疫苗用處不大，因為再怎麼打都很難打出有用的CD8+ T cell，且抗體濃度會隨時間下降而失去保護力，除非每年打兩次，提升血中抗體濃度。 不過、剛剛有提到，混打所誘發T細胞活性的能力是優於沒有混打！若對於疫苗的長期效力，最重要的是T細胞，其次才是抗體！

陳培哲惋惜表示 「專家會議竟成為執政者誘騙人民的糖衣」 陳培哲直言「審查委員會並不是根據國際標準，而是以台灣食藥署獨一無二的標準審查，通過殆無疑義，無需再評論細節。」 EUA審查最終以免疫橋接方式 比較高端的中和抗體效價須不劣於AZ疫苗 會議記錄顯示多位專家仍對高端疫苗對於變種病毒的保護力、T細胞免疫反應存有疑慮 陳培哲感嘆： 「這次的專家會議，無視醫學的普世標準 背書未證實保護力疫苗的EUA 成為執政者誘騙人民的糖衣 除了一位不同意的委員 其他人沒盡到知識分子為社會大眾把關的責任 令人惋惜。」

《COVID-19 疫苗》之一 最近一篇自然 Nature ：醫學的論文，比較了世界上各種疫苗的效果。 縱軸是保護力（%） 橫軸是與康復者血清抗體效價的比（康復血清是I，中國的就是0.2；AZ 0.6， moderna 莫登納 或novavax 就是4倍） 中國滅活（我們稱減活）疫苗的保護力較低（50%），另外，若是滅活品管出了問題可能有活的病毒，會造成感染。 AZ 是腺病毒㩦帶病毒外套S 蛋白的基因（RNA), 不含病毒基因。腺病毒轉染（transfect) 細胞後，生成mRNA, 再譯出S蛋白。 Moderna 莫登納和輝瑞是病毒外套S 蛋白的基因（RNA) 所轉錄（transcript) 出來的mRNA, 然後用微脂體包覆，打入人體細胞後譯出S 蛋白。不含病毒基因。 Novavax 和國產高端、聯亞，是病毒S 蛋白中選出會產生抗體的數片次單位，打入人體後，T細胞直接認出這些外來蛋白而產生抗體。不含病毒， 而且不會產生自體免疫（因為蛋白一段時間會降解）。是最安全的一種（如B 肝疫苗）。 不管是mRNA或腺病毒帶的RNA , 雖然不會有病毒感染（因為不帶病毒核心的RNA)， 但是若這些RNA 進入長期存在的細胞（如腦細胞），則不知道會讓這些細胞表達S 蛋白多久，若是太久，則長期可能有自體免疫的疑慮。 理論上，重組蛋白次單元的疫苗最安全，因為不含基因，且作為先例的B 肝疫苗已經三十年，沒發現有大的不良作用。Nature medicine 最近的一篇論文，美國重組蛋白的Novavax 不論在抗體效價或保護力都最高，可惜FDA 還遲遲未通過。國產的高端、聯亞也屬同一類，都是針對病毒外套S 蛋白（尤其是ACE 受體結合區）設計的蛋白次單元疫苗，正等待解盲。台灣政府可能會用緊急授權，以extended phase 2 開始接種。 mRNA 疫苗的輝瑞和莫登納，或是用腺病毒為載體㩦帶RNA的AZ, 嬌生，蘇俄衞星疫苗，都是可以轉譯出S 蛋白的疫苗。保護功效也都不錯。但是都是基因，入了人體細胞後會持續表達S 蛋白一段長時間，除誘發T 細胞產生抗體外，須長期（可能要很多年）觀察是否會產生兩個最麻煩的問題：1. ADE (antibody-dependent enhancement)， 造成再度感染變種病毒時，病況更加劇。不過，以目前美國和歐洲的大量施打數據，AZ, Moderna, 輝瑞，嬌生似乎都沒看到有這樣的情況發生。個人推測可能設計時這些RNA 或mRNA 都是針對S protein 的ACE receptor site, 所以neutralization 效果好。不似滅活疫苗可能會對病毒外套的N 蛋白產生抗體，這些被吸引進來的T 細胞和病毒N 蛋白結合，病毒外套的S 蛋白又去跟肺細胞的ACE receptor 結合，造成T釋放的毒殺cytochromes 或T本身直接殺了肺細胞，反而沒中和到卻死得更快（最近印度打完印度滅活疫苗covaxin 的許多人在印度株大爆發之後大量快速死亡就可能是這個原因，聽說中國大陸打完科星滅活疫苗的大眾也在挫列等，印度株已攻入中國）。2. Autoimmune: 由於佐劑，或是組織持續表達S 蛋白（S 蛋白與人體組織的多種protein 有homology ), 引起被免疫激活的T去攻擊組織。如：myocarditis, 尤其在小孩、年輕人，已經看到不少接種疫苗後發生的病例（感染COVID-19 的小孩致死率超低，有的可以像蝙蝠一樣與病毒和平共存，12歲以下小孩應該不要打疫苗）；血管炎引發血栓（如AZ 接種後產生，但是東方人極少見白人容易）； 神經：GBS, transverse myelitis, facial palsy, tremor, neuro-psychiatric disorders (大規模接種數據中，9千多件不良反應中2.6%約250多例為神經性）。 最後，滅活疫苗技術最老，但是QC 很重要，養毒雞蛋滅活不全，等於打入活病毒，另外就是剛才講的全基因序列引發我們不想要、會衝康的抗體（如N 蛋白抗體），造成ADE。

​​英國牛津大學和瑞士聖路易斯州醫院科學家所組成的研究團隊，最近在《自然》期刊上發布一篇論文指出，人體在接種AZ疫苗後，除會被刺激產生能對抗武肺病毒的抗體，疫苗中的腺病毒（adenovirus）也會轉化成纖維細胞網狀細胞（FRC），進而形成一個「殺手訓練營」，訓練細胞毒性T細胞（cytotocxic T cell）殺死未來侵入人體的變種病毒。 這代表接種AZ疫苗後，即使原本的抗體消失，但人體還是可以持續製造抗體，且保護力可能長達一輩子。

[周刊王CTWANT] 全球致力對抗新冠肺炎，除了民眾做好自身防疫外，疫苗更是功不可沒。不過，近期一項研究發現，mRNA疫苗竟會侵害人類先天免疫系統與免疫記憶功能，這意味著人體保護力將大幅下降，病毒更容易找上門。 人體存在先天免疫系統、後天免疫系統兩種防禦機制，且2者相輔相成，缺一不可。其中，後天免疫系統中的T細胞與B細胞扮演抗敵要角，當病毒入侵體內並遭到感染後，細胞隨後會產生「免疫記憶」預防重複感染，免疫系統也可以在下次行動中更快速啟動。另外，先天免疫系統的機制非常簡單，就像是一道可以阻止病毒進入體內的屏障，是人類的最佳守門員。然而，當人體遭到病毒入侵時，受到感染的細胞會分泌干擾素，進一步「觸發」免疫系統開始工作，發揮對抗病毒的作用。干擾素分為3大類別，其中I型干擾素是最重要的干擾素，可防止感染、自身免疫性疾病及癌症。 據麻省理工學院（MIT）的一項研究發現，mRNA疫苗會破壞「I型干擾素」訊號傳遞。科學家表示，施打疫苗之所以可以減輕病狀，很可能是因為干擾素作用減少，以至於沒有「觸發」抵抗訊號，長期已往恐會導致更嚴重疾病的發生。 不僅如此，科學家擔憂，先天免疫系統屏障變得脆弱，也間接導致後天性免疫T細胞、B細胞跟著減弱。此外，荷蘭科學家表示，在接種疫苗過後的幾週內，T細胞活性降低、發炎反應增加，代表著人們的免疫系統可能面臨「故障」的危機。

- 兩劑都打 BNT 的抗體濃度比兩劑都打 AZ 高 10倍。 - 一劑 BNT, 一劑 AZ （不管先後順序），抗體濃度與兩劑 BNT 一樣。且可以帶出最好的T細胞反應。 - 打疫苗是要產生抗體，抗體的產生靠B細胞。T細胞 就是要攻擊被病原體及被病毒感染的細胞。也支援B細胞產生抗體。 - 混打疫苗的副作用會比較嚴重。 資料來源：路透社、紐約時報

莫德納新冠疫苗對英國和南非變種病毒都還有效 https://linshibi.pros.is/39yaxn 1.佛奇22日首度以總統拜登的首席防疫顧問出席記者會，表示預期現有疫苗將會有效對抗近來發現的病毒突變。他指出：「底線是：如果我們必須修改疫苗，我們正密切注意變種病毒發展以尋求其他替代計畫。」他說：「但現下情況，從一些我們現有的報告…看來這些疫苗仍將有效對抗病毒。」 2.而莫德納於25日發布新聞稿，告訴我們佛奇所依據的報告是什麼，這是莫德納和NIAID的疫苗研究中心合作的試驗，使用已注射莫德納疫苗兩劑的8名受試者血清，以及同樣已接種疫苗的2隻靈長類動物的血液樣本，看是否可以有效中和這些變種病毒。 3.結果顯示，疫苗對英國變種病毒B.1.1.7產生的中和抗體水準未受任何影響。不論是對整個B.1.1.7的突變株，或是針對其中幾個重要的突變，都能產生差不多的中和抗體。 4.對於南非變種病毒B.1.351，產生的中和抗體效價低了六倍。雖然仍高於先前對靈長類動物進行試驗時產生的保護抗體水準，但這有潛在風險針對此病毒的保護效力可能無法維持太久。 5.為因應此狀況，莫德納將測試加入第2劑追加疫苗，使得共需注射3劑，看是否能將中和抗體拉到更高；也準備了支專為南非變種病毒調整過的候選追加疫苗（mRNA-1273.351）預計進行臨床試驗。

國衞院林奏延董事長及長庚兒童感染科陳志榮教授，演講新冠肺炎疫苗摘錄演講的重點，供各位參考： 1.由於疫苗製造的進步，只需打入病毒抗原的部分基因片段（m-RNA),即可刺激入體產生有效的抗體，縮短了製程，使得短時間內即有那麼多疫苗問世。 2.現行疫苗的製造方法，有 -不活性減毒（滅活性）疫苗（如大陸科星） -基因（m-RNA）疫苗（如美國輝瑞、 莫得納） -腺病毒載體疫苗（如英國AZ疫苗） -蛋白質疫苗（如Novavax,台灣高端疫苗） 由於中國製新冠肺炎疫苗是運用滅活性的技術，「滅活疫苗」製作技術門檻不高，只要將病毒以化學藥劑如福馬林「滅活」，再加入佐劑，即可製成疫苗！但這種疫苗會讓部分接種者，在面臨真實病毒感染時，不但無法防止感染，反而有「加重肺部疾病」（enhanced respiratory disease)的風險。 這種施打疫苗無法免疫，反而「加重肺部疾病」的現象，是經由一種叫「抗體增強反應」（antibody-dependent enhancement, ADE）的機制造成。簡單說，就是疫苗誘發人體產生無用的抗體，有如引清軍入關的「吳三桂」，不但無法抵禦病毒入侵，反而促進病毒進入人體免疫細胞，使免疫失調造成過敏傷害。 新冠病毒，疫苗研發過程，也必須嚴格檢視，是否同樣會產生免疫失調，導致「加重肺部疾病」的現象。所幸，科學家們已知道如何解決這個問題。第一，記取歷史教訓，避免使用「滅活」病毒當作疫苗。理由很簡單，注射整個完整病毒顆粒到體內，人體會對病毒不同部位，產生各式各樣不同的免疫抗體，這些「無效抗體」就在其中。 第二，使用簡單、抗原性佳、可誘發高濃度中和抗體的病毒蛋白當作標的，目前廣為使用作為新冠病毒疫苗的標的，是一種叫「棘蛋白」（spike protein,簡稱S的病毒表面蛋白）。要特別注意的是，「棘蛋白」不穩定很容易變形，必須加入特殊設計，去鎖定它的形狀，才能在人體誘發好的中和抗體，否則，它製造出來就立刻變形，在人體會誘發一堆無效的「抗體」。 很可惜，目前取得少數國家「緊急使用授權」的中國製疫苗，不是使用整個病毒顆粒製成的「滅活疫苗」，就是沒有經過設計鎖定「棘蛋白」構造的腺病毒載體疫苗。這些疫苗，理論上都有產生「無效抗體」，讓免疫失調導致「加重肺部疾病」的風險。而不只中國疫苗，英國與俄羅斯研發的腺病毒載體疫苗，也都有此風險。相對的，目前檯面上的美國輝瑞-BioNTech、Moderna、Novavax與國產高端疫苗，則都是有設計鎖定「棘蛋白」不變形的疫苗，誘發的抗體效價也較高，應是較安全的選擇。 3.打mRNA疫苗，雖快速有效可刺激人體產生抗體，但極不穩定，須以油脂包埋且在零下負70度C下運送，極不方便，冷藏鏈是個大問題？ 4.mRNA疫苗注射後，局部酸痛的比例比傳統疫苗大增，且差生過敏性休克的機率約為11/每百萬，約為一般疫苗的10倍左右，所以注射完後要在診間外待30分鐘觀察。第二劑打完的反應通常比第一劑強（因為體內抗體濃度更高），最好選週末或休假日接種。 5.注射AZ疫苗第二劑反應反而比第一劑低，是因為它用腺病毒當載體，而腺病毒本來就會侵犯人體，很多人身上早已有抗體，所以反應較輕。 6.英國AZ疫苗注射後的副作用並不比美系疫苗高，差在它產生的抗體效價較差，而對於變種冠狀病毒較不具保護力，但不需極低温冷藏，價格便宜是它的優勢！ 最後陳教授強調，新冠病毒注定常住人間，疫苗注射勢在必行，世界各國的感染方興未艾， 將來我國邊境ㄧ旦開放，沒有抗體的人恐有感染診之虞，且未來出國入境他國，也會有阻力？ 至於疫苗的選擇，對於高危險群（如照顧新冠肺炎患者的醫護人員），宜及早注射，儘管目前到貨的AZ疫苗效果相對較差，但「沒魚蝦也好」，至少還有幾成的保護力，先行注射為宜；至於一般民眾並沒有接種疫苗的急迫性，可以再觀望一陣子。 台灣的最佳策略應是，繼續固守邊境，找出並消除各種防疫破口，好整以暇等待一個最安全有效的新冠病毒疫苗上市到貨，然後展開全民開打，以期能夠全面消滅新冠病毒的感染！